生物活性玻璃簡介

任輝輝1,2 李愛玲1 邱東1,2

1.中國科學院化學研究所 高分子物理與化學國家重點實驗室 北京 100190

2.中國科學院大學 北京 100190

摘要

生物活性玻璃因具有良好的生物相容性、生物活性、骨傳導性和可降解性，在化學材料和醫(yī)學領域都受到廣泛的關注。目前，生物活性玻璃已經(jīng)被成功應用于骨損傷及牙科疾病的治療和修復等領域。就生物活性玻璃的組成與結構、制備方法、生物活性機理及其在骨修復和牙科領域的應用進行了闡述，并就其發(fā)展前景進行了展望。

關鍵詞

生物活性玻璃；生物活性；結構；應用

當我們談論“玻璃”時，通常想到的可能是實驗用的燒杯，汽車、建筑的窗子，電視、手機的屏幕等?！?a href="http://www.qdhlgjgzj.cn/list.asp?classid=42" target="_blank">生物活性玻璃（Bioactive Glasses, BG）也是玻璃嗎？它真的可以用于人體內(nèi)組織修復嗎？”答案是肯定的。生物活性玻璃是一類具有特殊組成結構的玻璃。這種特殊的組成和結構賦予它良好的生物相容性、生物活性、骨傳導性和一定的可降解性，從而可以作為一種生物活性材料用于人體的組織修復。當植入人體時，BG能夠和人體液進行密切的離子交換，最終在其表面形成與骨組織成分類似的羥基磷灰石層，從而與人體的骨組織或軟組織形成穩(wěn)固的化學鍵合，誘導骨組織再生[1]。此外，BG釋放的各種離子，如Si離子、Ca離子等，能夠在基因水平上刺激骨祖細胞，促進新生骨的生長[2]。目前，作為第3代骨組織修復材料，BG已經(jīng)成功應用于骨損傷及牙周缺損的治療和修復等領域，并且在化學材料和醫(yī)學領域得到廣泛的關注。

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生物活性玻璃的組成結構

對于一種材料而言，其組成和結構決定著它的固有性能，而性能又進一步?jīng)Q定著它的用途。同樣，BG的生物活性等優(yōu)良性能主要取決于它特殊的組成結構。BG一般為SiO2-P2O5-CaO系統(tǒng)，部分含有Na2O、MgO、SrO等堿金屬或堿土金屬氧化物。第一個也是最著名的生物活性玻璃是Larry L. Hench在1971年發(fā)現(xiàn)的45S5 Bioglass，它的組成為45%SiO2 -24.5%CaO-6%P2O5-24.5%Na2O（質(zhì)量分數(shù)）。不同于傳統(tǒng)的硅酸鹽玻璃以—Si—O—Si—橋氧鍵形成的完整網(wǎng)絡結構，45S5 Bioglass體系中引入了大量堿金屬和堿土金屬等網(wǎng)絡修飾體。這些網(wǎng)絡修飾體，如Ca2+、Na+等離子會打斷共價網(wǎng)絡結構，將—Si—O—Si—橋氧鍵變成非橋氧鍵—Si—O-M+（M+為修飾體陽離子），形成部分開放的網(wǎng)格結[3-4]，見圖１。當45S5 Bioglass和水溶液（如：體液）接觸時，和非橋氧接觸的Na+、Ca2+等陽離子容易和體液進行快速的離子交換，最終在表面形成羥基磷灰石層，表現(xiàn)出良好的生物相容性和生物活性。但是45S5的力學性能較低，不能應用于承重部位。

為了提高材料的力學強度，Kokubo等人研制出一種CaO-MgO-SiO2-P2O5-CaF2系統(tǒng)的微晶玻璃，即A-W微晶玻璃。其玻璃基質(zhì)中均勻分布著大量的氟磷灰石和β硅灰石微晶，大大提高了材料的力學強度[5]。近年來，除了傳統(tǒng)的硅酸鹽基生物活性玻璃，磷酸鹽基生物活性玻璃和硼酸鹽基生物活性玻璃也相繼被開發(fā)出來，并逐漸成為關注的重點。此外，隨著制備技術的進步，人們已經(jīng)制備出纖維狀[6]、納米顆粒[7]、介孔粒子[8]及多孔支架等多種形貌的BG并且可以在分子水平對BG進行修飾。如，將適量的Ag離子引入BG，賦予其一定的抗菌性能，引入Sr離子進一步加強對骨組織生長的誘導能力，提高在骨質(zhì)疏松治療方面的效果等[9-10]。

圖1 分子動力學仿真模擬得到的45S5玻璃結構[3]

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制備方法

2.1熔融-淬冷法

BG是一類具有特殊組成結構的玻璃，其最早的制備方法也是傳統(tǒng)的玻璃制備方法：熔融淬冷法(圖2)。即，按照設計的化學計量比將前驅體原料混合均勻，在高溫（約1400 ℃）下熔融，然后淬冷得到BG材料，見圖２。該方法過程簡單，但對設備耐高溫性要求較高，制備的BG密實無孔，比表面積較小，一般組分中SiO2質(zhì)量分數(shù)超過60%，BG就不具備生物活性。

2.2溶膠-凝膠法

20世紀90年代，作為一種新的材料制備方法，溶膠凝膠法被用于制備BG。它一般以高化學活性的化合物為前驅體，如正硅酸乙酯作為玻璃組分中Si的前驅體，磷酸三乙酯作為P的前驅體，Ca、Na等堿金屬和堿土金屬采用各自的硝酸鹽作為前驅體。其過程如圖2所示，將前驅體混合在液相溶劑中，在酸或堿的催化作用下進行水解縮合形成溶膠，進一步縮合形成具有一定網(wǎng)絡結構的凝膠，再經(jīng)過陳化、干燥、煅燒得到BG成品。

相對于傳統(tǒng)的熔融-淬冷法，溶膠-凝膠法煅燒溫度較低（約600 ℃），對設備要求不高，制得的BG具有納米尺度的多孔結構，比表面積較高，表面含有大量的Si-OH，且比熔融-淬冷法制備的同組分BG有更好的生物活性和更快的降解速率[12]。同時，溶膠-凝膠法可以同其他制備技術相結合，制備出纖維狀、納米顆粒、介孔粒子及多孔支架等多種形貌的BG并且可以在分子水平上對材料的組分和結構進行設計，賦予其特定的性能。如，將BG溶膠和明膠、殼聚糖、聚乳酸等高分子材料進行混合、反應，實現(xiàn)BG和高分子材料在分子水平的復合雜化，制備出的材料兼具生物活性和良好的力學強度和韌性，克服了單純BG的固有脆性和力學強度不高的缺點[13-14]。

圖2 熔融-淬冷法和溶膠-凝膠法制備BG示意圖[11]

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生物活性機理

BG的生物活性在于，在人體液中，能夠快速地與人體液進行離子交換，通過一系列反應在表面形成與骨組織成分類似的羥基磷灰石層，從而與人體的骨組織或軟組織形成穩(wěn)固的化學鍵合，誘導骨組織再生。多年來，人們一直以為誘導產(chǎn)生羥基磷灰石層是BG生物活性行為的關鍵。但近年研究表明，BG的生物活性主要有2種機理，一是誘導產(chǎn)生羥基磷灰石層，另一種是釋放各種離子，刺激組織細胞，誘導骨組織生長[15]。

3.1誘導產(chǎn)生羥基磷灰石層

BG與骨組織形成化學鍵合，主要是由于BG與體液接觸后發(fā)生的一系列的生物化學反應。Larry L. Hench等人在總結大量數(shù)據(jù)后，認為共涉及12個反應過程。前5個為發(fā)生的BG和體液界面的無機化學反應，后7個為細胞相關反應，最終誘導成骨細胞增殖，分化和鈣化，促進骨生成[1,15]。

如圖3所示，前5個界面反應的主要反應過程如下：

(1)BG中Ca2+、Na+等離子與溶液中H+以及H3O+迅速交換，在表面產(chǎn)生Si-OH，如：

Si-O-Na++ H+ + OH- → Si-OH+ + Na+ +OH-

(2)Si-O-Si鍵被OH-打斷，在BG和體液界面處形成很多Si-OH:

Si-O-Si+ H2O → Si-OH + OH-Si

(3)BG表面的Si-OH的縮聚形成一層富SiO2的膠體層：

Si-OH +OH-Si → Si-O-Si + H2O

(4)Ca2+和PO43-遷移到BG表面，在富SiO2膠體層上聚集形成無定型Ca-P層；

(5)隨著OH-和CO32-從溶液中引進，無定型Ca-P層逐漸轉變成羥基磷灰石晶體層。

圖3 BG誘導生成羥基磷灰石機理示意圖

BG表面生成的羥基磷灰石層有助于吸附生長因子、細胞因子、成骨細胞等，同時影響周圍巨噬細胞的功能，成骨細胞的黏附、增殖、分化及骨基質(zhì)的再生和礦化，最終促進骨的生長。因此，誘導產(chǎn)生羥基磷灰石的能力常常被用來作為評判材料生物活性的重要依據(jù)之一。

3.2釋放各種離子

BG與體液接觸后能以一定的速率釋放各種離子。這些離子會改變細胞周圍的化學環(huán)境，從而對細胞產(chǎn)生刺激，促進細胞增殖、分化和礦化，有利于骨生成。相關研究表明，當成骨細胞與45S5 Bioglass溶解物接觸后，就會激活幾種基因族，包括基因編碼核復制因子、有效生長因子。其中，胰島素樣生長因子Ⅱ(IGFⅡ)增長達到3倍以上[16]。研究發(fā)現(xiàn)適當?shù)腃a離子有利于成骨細胞的增殖、分化和細胞外基質(zhì)礦化，Si離子可以刺激I型膠原的形成和成骨細胞的分化[17]。也有研究報道Si離子可以刺激內(nèi)皮細胞的增殖，有利于血管的生長。此外，在BG中引入其他功能性離子還能賦予其不同的功能，如引入Zn離子增加抗炎作用等[17]。

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生物活性玻璃的應用簡介

由于BG具有良好的生物活性、生物相容性和一定的可降解性，其主要應用領域集中在骨損傷及牙科疾病的治療和修復等領域[1,18-19]。

早在1984年，第一個BG產(chǎn)品MEP已經(jīng)被制成中耳骨假體并成功應用于人體。隨后，以顆粒形式作為骨充填材料的BG產(chǎn)品得到大量開發(fā)和應用。如Novabone（90~710 μm），醫(yī)生將其與血液混合制成漿狀物，然后注入骨缺損部分，取得了和自體骨相近的修復效果，并且有更少的感染。更重要的是，與自體骨移植相比，使用BG等人工移植物避免了二次手術的傷痛和疾病傳播的問題。更大的BG顆粒（BonAlive, 1~4 mm）也在股骨、肱骨、中耳骨的缺損修復上取得了很好的效果。BG具備良好的生物活性，可以促進骨生長，在非承重部位骨缺損的修復、骨折的修復愈合、脊柱融合術等方面取得了較好的臨床效果，但相對其他骨移植而言，BG很難制備成多孔支架材料，限制了它在臨床上的進一步應用。目前，雖然有很多關于制備BG多孔支架的報道[1,20]，但是很少達到臨床應用的要求。

在牙科領域，BG有著廣泛的應用，并且取得了很大的商業(yè)成功。優(yōu)異的骨傳導和生物活性，以及在骨結合、促進新牙骨質(zhì)形成的能力使BG在再生性牙周治療以及牙周骨缺損修復方面有著廣泛而有效的應用[21-23]。BG與體液接觸后，會釋放一些離子，引起周圍環(huán)境pH升高，從而影響口腔細菌的滲透壓，還會產(chǎn)生一定的抗菌效果。如，美國生物公司研發(fā)的PerioGlas粉在修復牙周骨缺損和治療牙周炎方面均取得較好的效果。另一種比較廣泛的應用是將細小的BG粉引入牙膏產(chǎn)品中（如NovaMin，約18 μm），用于治療牙敏感及牙周疾病。細小的BG粉和人體唾液接觸后，除了引起pH升高產(chǎn)生一定的抗菌效果外，還會誘導羥基磷灰石的生成，產(chǎn)生充填、堵塞牙本質(zhì)小管的效果，減輕牙本質(zhì)過敏癥狀[24]。在拔牙后殘留牙槽嵴的保持和重建方面，研究發(fā)現(xiàn)BG能夠減緩拔牙后殘留牙槽嵴的吸收，提高義齒的適應性[25]。此外，BG能夠促進人體牙髓細胞的增殖和礦化[26]，在用作蓋髓劑方面也有良好的應用前景。

近年來，隨著人們對BG認知的加深及新型BG的研發(fā)，BG在創(chuàng)傷治療、藥物治療載體、注射阻止尿失禁、皮膚修復等方面也有很多研究報道[23,275]。

BG優(yōu)異的生物學性能使它作為一種生物活性材料廣泛應用于骨科和牙科領域，但是BG的力學性能不高，且其固有脆性以及制造、加工上的限制，使其很難制備成特定形狀的塊狀或多孔支架材料，限制了它在臨床上的應用。為克服BG的缺點，滿足不同組織、不同部位的需求，大量以BG為無機填料或涂層的復合材料得到了廣泛的研發(fā)應用，開發(fā)出一片片新的天地。如，在鈦合金植入物表面引入BG涂層，增加其骨結合能力[28]；將BG顆粒和明膠、殼聚糖、聚乳酸、聚丙交酯等高分子材料復合制備成兼具生物活性和優(yōu)良力學性能的支架材料[29]；將BG與硫酸鈣、磷酸鈣等復合制備出生物活性的骨水泥材料等[30]。

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結語

BG作為一種特殊組成和結構的玻璃，具有良好的骨傳導性、生物活性等生物學性能，已經(jīng)成功應用于牙科疾病及骨損傷的治療和修復領域，有著很好的發(fā)展前景。但是其性能還遠未達到理想骨移植材料的要求，需要人們進一步優(yōu)化其組分結構，提高性能，拓展用途。如，通過組分的調(diào)控、前驅體的選擇、制備工藝的優(yōu)化來調(diào)控BG的組分結構，改善其力學強度，降解速率或賦予其特殊功能等；通過和現(xiàn)代其他制備技術相結合，如電紡絲、3D打印技術等，制備多種形貌、不同空間結構的BG，探索新的用途；向自然學習，利用仿生的基本原理探索BG和高分子在分子水平上有規(guī)律的復合，制備類骨結構的材料；進一步探索BG在體內(nèi)的降解過程及和人體組織的相互作用機理，拓展BG材料在人體組織修復治療領域的其他應用等。

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